Experimentelles Medikament für Low

VonJim StallardSonntag, 4. Juni 2023

Dr. Ingo Mellinghoff, Leiter der Abteilung für Neurologie am MSK, sagt, dass Vorasidenib für viele Menschen mit diffusen niedriggradigen Gliomen „einen enormen Nutzen“ bietet.

Hirntumoren gehören zu den tödlichsten und am schwierigsten zu behandelnden Krebsarten. Doch nun konnte gezeigt werden, dass ein neues experimentelles Medikament das Wachstum minderwertiger diffuser Gliome mit einer bestimmten Genmutation verlangsamt. Die Ergebnisse einer klinischen Studie, die das Potenzial des Arzneimittels belegen, werden heute im New England Journal of Medicine von Ingo Mellinghoff, MD, FACS, Vorsitzender der Abteilung für Neurologie am Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), veröffentlicht.

„Dies stellt die erste neue Behandlungsoption für niedriggradiges diffuses Gliom seit mehr als 20 Jahren dar – und die erste molekular gezielte Therapie, die speziell für diese Krankheit entwickelt wurde“, sagt Dr. Mellinghoff, der die Studie leitete. „Diese potenzielle Therapie könnte für viele Menschen von großem Nutzen sein. Auch wenn wir sie als niedriggradig bezeichnen, sind diese Tumoren alles andere als ein minderwertiges Problem. Sie sind unheilbar.“

Das Medikament Vorasidenib zielt auf eine Mutation in den IDH-Genen ab, die in 80 % der niedriggradigen Gliome vorhanden sind. IDH-mutierte Gliome machen etwa 20 % der diffusen Gliome bei Erwachsenen aus und sind mit Abstand die häufigsten bösartigen primären Hirntumoren.

In einer klinischen Phase-3-Studie an Menschen mit niedriggradigen (Grad 2) Gliomen, die eine IDH-Mutation enthielten, verlangsamte Vorasidenib das Tumorwachstum deutlich – im Vergleich zu einem Placebo verdoppelte sich die Zeit bis zum Fortschreiten des Krebses mehr als.

Selbst als die Tumore wieder zu wachsen begannen, geschah dies langsamer, wodurch sich die Zeit bis zur Notwendigkeit einer neuen Behandlung verzögerte. Die Ergebnisse waren so beeindruckend, dass die Studie frühzeitig „entblindet“ wurde, sodass Personen, die ein Placebo erhielten, die Möglichkeit hatten, auf Vorasidenib umzusteigen.

Dr. Mellinghoff präsentiert die Ergebnisse der Studie heute auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago.

Mutationen in zwei spezifischen Genen – IDH1 und IDH2 genannt – führen dazu, dass Tumorzellen ungewöhnlich hohe Mengen an Enzymen produzieren, die das Krebswachstum vorantreiben. Vorasidenib, hergestellt von Servier Pharmaceuticals und einmal täglich als Tablette eingenommen, blockiert sowohl die mutierten Enzyme IDH1 als auch IDH2.

Das Medikament wirkt, weil sein chemischer Aufbau es ihm ermöglicht, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, ein Netzwerk aus Blutgefäßen und Gewebe mit eng beieinander liegenden Zellen. Die Entwicklung von Medikamenten, die durch diesen dichten Verschluss gelangen können, hat sich bei der Behandlung von Hirntumoren als große Herausforderung erwiesen.

„Eine Therapie, die die Blut-Hirn-Schranke durchdringt und bestimmte Krebsenzyme abschaltet, stellt einen wichtigen potenziellen Fortschritt bei der Behandlung von Hirntumoren dar“, sagt Dr. Mellinghoff. „Wir am Memorial Sloan Kettering hatten das große Glück, von Anfang an eine führende Rolle bei diesem Vorhaben zu spielen.“

Obwohl niedriggradige diffuse Gliome bei Erwachsenen zunächst dazu neigen, langsam zu wachsen, sind sie immer noch mit einem ungünstigen Ausgang oder einer schlechten Prognose verbunden. Zu den Krankheitssymptomen gehören Denkstörungen, verschwommenes Sehen, Taubheitsgefühl und Schwäche sowie früher Tod.

Darüber hinaus treten sie in der Regel bei jungen Erwachsenen auf, die vor der schwierigen Entscheidung stehen, ob sie sich nach der Operation aggressiven Behandlungen wie Bestrahlung oder Chemotherapie unterziehen oder eine ängstliche Zeit durchmachen müssen, in der sie „zuschauen und abwarten“, um zu sehen, ob der Tumor wächst. Vorasidenib könnte eine wirksamere Behandlungsoption darstellen, die nicht zu einer Beeinträchtigung der kognitiven oder motorischen Fähigkeiten führt.

Ende 2018 genoss die damals 27-jährige Alicia Kalogeropoulos den Beginn des Erwachsenenlebens. Sie hatte gerade geheiratet, ihr erstes Haus gebaut und eine Ausbildung zur Anästhesistin in einem Krankenhaus in Lehigh, Pennsylvania, abgeschlossen. Als sie nach einer 16-Stunden-Schicht versuchte, sich auszuruhen, hörte sie, wie ihr Welpe Porsche Chaos in der Küche verursachte. Alicia sprang von der Couch, stolperte über das Hundebett und schlug mit dem Kopf auf den Boden. Aus Angst vor einer Gehirnerschütterung bat sie ihren Mann Alex, sie für eine CT-Untersuchung in die Notaufnahme zu bringen.

Die Ärzte sagten ihr, es gebe keine Verletzung, aber sie hätten etwas sehr Besorgniserregendes festgestellt: eine kleine Masse. Eine nachfolgende MRT bestätigte, dass Alicia einen Gehirntumor hatte.

Bei Alicia Kalogeropoulos wurde im Alter von 27 Jahren ein niedriggradiges Gliom diagnostiziert. Vorasidenib stoppte das Wachstum ihres Tumors ohne Nebenwirkungen. Sie und ihr Mann Alex genießen es jetzt, häufig zu reisen und mit ihren drei Hunden in ihrem neuen Zuhause abzuhängen. „Ich habe keine Angst mehr, weil ich an die Zukunft der Medizin und Technologie glaube“, sagt sie.

„Mein Mann rief meine Eltern an, um sich die Neuigkeiten in der Notaufnahme anzuhören, und es war für alle verheerend“, sagt Alicia. „Ich habe es zunächst nicht geglaubt. Man denkt an Menschen mit Hirntumoren, die Symptome wie Kopfschmerzen oder Denkstörungen haben. Aber ich fühlte mich völlig normal.“

Alicia wurde im Januar 2019 operiert, um den Tumor im selben Operationssaal zu entfernen, in dem sie täglich die Anästhesie durchführte. Der größte Teil des Tumors wurde entfernt, mit Ausnahme eines kleinen Teils, der nicht erreicht werden konnte, ohne dass die Gefahr einer Beeinträchtigung ihrer normalen Funktionsfähigkeit bestand.

„Ich hatte große Angst, weil die einzigen Geschichten, die ich über Menschen mit Hirntumoren gehört habe, nicht gut ausgegangen sind“, sagt sie. „Ich hätte nie gedacht, dass all unsere Pläne nur wenige Monate nach Erreichen all dieser großen Meilensteine ​​so stark ins Wanken geraten würden.“

Die Ärzte im Krankenhaus sagten ihr, dass der Tumor fast garantiert wieder wachsen würde, und empfahlen ihr eine Chemotherapie und Bestrahlung nach der Operation. Aber Alicia machte sich Sorgen darüber, wie sich diese Behandlungen auf den Rest ihres Lebens auswirken könnten, einschließlich ihrer Fruchtbarkeit.

„Ich wollte in meiner neuen Karriere als Anästhesistin weiterarbeiten und brauchte dazu alle meine Fähigkeiten“, sagt Alicia. „Außerdem wollte ich mich so normal wie möglich fühlen, reisen, mit Freunden abhängen, trainieren und Dinge tun, die alle anderen auch machten.“

Durch den Verzicht auf Bestrahlung und Chemotherapie konnte Alicia in ihrer neuen Karriere als Anästhesistin weiterhin Vollzeit arbeiten.

Alicias Ehemann drängte darauf, die Meinung anderer Ärzte einzuholen. Sie suchte mehrere Spezialisten auf, die ihr alle sagten, sie solle aufgrund ihres Alters und des minderwertigen Tumors mit Chemotherapie und Bestrahlung Abstand nehmen. Doch Ende 2019 begann der Tumor zu wachsen.

Ein Arzt in Boston teilte ihr mit, dass es eine lebenslange Höchstmenge an Strahlung gäbe, die ein Mensch dem Gehirn zuführen könne, und dass sie diese aufheben solle, bis der Tumor aggressiver werde. Er schlug ihr als Alternative vor, die klinische Studie zu Vorasidenib am MSK in Betracht zu ziehen. Die multizentrische Studie mit dem Namen INDIGO stand Personen mit Gliomen 2. Grades offen, die eine Mutation im IDH1- oder IDH2-Gen aufwiesen und deren einzige vorherige Behandlung eine Operation war.

Alicia kam zu MSK und hatte sofort Hoffnung.

„Dr. Mellinghoff und die Forschungsschwestern waren begeistert und optimistisch in Bezug auf Vorasidenib“, sagt Alicia. „Sie gaben mir das Gefühl, einem Team beizutreten und nicht nur einer Prüfung.“ Sie beschloss, sich bei INDIGO anzumelden und begann im April 2020 mit der Behandlung.

In der INDIGO-Studie wurden 331 Patienten aus 10 Ländern mit einem Durchschnittsalter von 40 Jahren nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen aufgeteilt. Die Personen einer Gruppe erhielten vier Wochen lang einmal täglich Vorasidenib. Die Teilnehmer der anderen Gruppe erhielten im gleichen Zeitraum ein Placebo.

Die Ergebnisse waren dramatisch. Bei Patienten mit Gliomen Grad 2 mit IDH-Mutationen führte Vorasidenib im Vergleich zum Placebo zu einer 61-prozentigen Verringerung des Risikos einer Tumorprogression oder eines Todes und verzögerte die Notwendigkeit einer stärker toxischen Therapie deutlich.

Menschen in der Vorasidenib-Gruppe hatten ein mittleres progressionsfreies Überleben – die Zeitspanne, bis der Tumor zu wachsen begann –, die mehr als doppelt so lang war wie die der Placebogruppe (27,7 Monate gegenüber 11,1 Monaten). Auch die mittlere Zeit bis zur nächsten Behandlung war in der Vorasidenib-Gruppe deutlich länger.

„Normalerweise sehen wir bei einer Studie, bei der ein einziges Medikament einen so großen Unterschied im progressionsfreien Überleben macht, keine so beeindruckenden Ergebnisse“, sagt Dr. Mellinghoff.

Weniger als 10 % der Patienten hatten schwerwiegende Nebenwirkungen von Vorasidenib. Am häufigsten kam es zu erhöhten Leberenzymwerten, die reversibel waren.

Bei Alicia wuchs der Tumor leider immer weiter. Im Dezember 2021 – 20 Monate nach Beginn der Studie – war der Tumor 20 % größer. Zu diesem Zeitpunkt durfte Alicia „entblindet“ werden, um herauszufinden, in welchem ​​Studienarm sie sich befand. Nachdem sie erfahren hatte, dass sie das Placebo eingenommen hatte, wechselte sie zu Vorasidenib.

„Ich wollte unbedingt entblindet werden, weil ich zu einer Facebook-Gruppe von Studienteilnehmern gehörte und das Medikament bei vielen von ihnen zu wirken schien“, sagt Alicia. „Ich wollte dem echten Medikament eine Chance geben, bevor ich zu den intensiveren Therapien überging.“

Nachdem sie im Dezember 2021 mit der Einnahme von Vorasidenib begonnen hatte, hörte der Tumor auf zu wachsen. Die Erkrankung blieb in den letzten anderthalb Jahren stabil und verursachte keine Symptome.

Dr. Mellinghoff erklärt, dass ein entscheidender Schritt vor dem Übergang von Vorasidenib zu einer großen Phase-3-Studie eine Phase-1-Studie war, in der das Medikament den Patienten verabreicht wurde, bevor ihr Tumor entfernt wurde. Die Untersuchung des entnommenen Gewebes bestätigte, dass das Medikament die Blut-Hirn-Schranke passierte und die Produktion des kritischen Metaboliten in Tumorzellen fast vollständig unterdrückte. (Der Metabolit war eine Substanz, die von den mutierten IDH-Enzymen produziert wurde.) Es schien auch molekulare Veränderungen umzukehren, die typischerweise mit aktiven mutierten IDH-Enzymen einhergehen.

Alicia ist Porsche dankbar, dessen Frechheit als Welpe versehentlich zur Entdeckung des Tumors geführt hat.

„Die INDIGO-Studie war eine große internationale Anstrengung, aber MSK hat eine führende Rolle bei der Erprobung dieses Medikaments gespielt, angefangen bei den präklinischen Tests in meinem Labor“, sagt Dr. Mellinghoff. „Wir haben viel in die Hirntumorforschung investiert und verfügen über viele hervorragende Neuroonkologen, die unseren Patienten im gesamten Großraum New York City sowie an den regionalen Standorten von MSK diese Studienmöglichkeiten anbieten können.“

Vorasidenib muss von der Food and Drug Administration zugelassen werden, bevor es allgemein verfügbar wird. Patienten, die mehr über die Behandlungsmöglichkeiten von Hirntumoren bei MSK erfahren möchten, sollten sich unter der Rufnummer 844-923-0361 an den Patient Access Services wenden.

Forscher am MSK und anderswo führen derzeit eine klinische Phase-1-Studie durch, in der untersucht wird, ob Vorasidenib in Kombination mit dem Immuntherapeutikum Pembrolizumab gegen Astrozytom Grad 2 oder 3 (eine Gliomart) wirksam sein kann, das eine IDH1-Mutation enthält und nach früheren Behandlungen wieder aufgetreten ist.

Heute führt Alicia ein sehr aktives Leben, arbeitet 12-Stunden-Schichten, reist mit Ehemann Alex – sie lieben vor allem Kreuzfahrten – und hängt zu Hause mit Porsche und ihren beiden anderen Hunden Tesla und Athena ab.

„Ich hatte große Angst, als ich herausfand, dass ich Hirntumor hatte, weil ich sofort dachte, das bedeute, dass ich sterben würde“, sagt Alicia. „In den letzten viereinhalb Jahren habe ich gelernt, es als Teil meiner Lebensgeschichte zu akzeptieren. Ich habe keine Angst mehr, weil ich an die Zukunft der Medizin und Technologie glaube. Jeder Tag rückt näher.“ Wir finden Heilmittel für alle Krebsarten.

Alicia ist besonders dankbar für die tatkräftige Unterstützung ihres Mannes – und gegenüber Porsche, dessen Unverschämtheit vor mehr als vier Jahren versehentlich dazu führte, dass bei ihr der Tumor entdeckt wurde.

„Ich nenne sie meinen kleinen Engel“, sagt Alicia. „Aber sie benimmt sich immer noch daneben.“

Die Grundlagenforschung für diese Studie wurde von der MSK-Spendergemeinschaft unterstützt, darunter Judith W. und Anthony B. Evnin sowie der AE Family Foundation, Cycle for Survival, der William Randolph Hearst Foundation und der National Brain Tumor Society.

Dr. Mellinghoff hat finanzielle Interessen im Zusammenhang mit dieser Forschung. Er ist Berater für Servier Pharmaceuticals.